سبد خرید شما
Fa   En

برای شما

پشتیبانی

تماس با پشتیبانی

شبکه های مجازی

  • اینستاگرام
  • تلگرام
  • ایتا

جنبه‌های زیستی و بالینی سرطان‌های مرتبط با HPV

آمار سرطان در جهان و ایالات متحده

بیماری‌های مرتبط با سرطان دومین علت اصلی مرگ و میر در جهان و ایالات متحده (US) پس از بیماری‌های قلبی عروقی و سکته هستند و در سال 2018 منجر به حدود 9.6 میلیون مرگ در سطح جهان شدند. تا سال 2016، آخرین سالی که داده‌های بروز در دسترس است، 1,658,716 مورد جدید سرطان گزارش شد و 598,031 نفر در ایالات متحده بر اثر سرطان جان خود را از دست دادند. بر اساس آمار انجمن سرطان آمریکا (ACS)، بیش از 1.8 میلیون مورد جدید سرطان برای سال 2020 تخمین زده می‌شود. در سراسر جهان، سرطان‌های ریه، پستان و روده بزرگ بیشترین تعداد موارد جدید را نشان می‌دهند؛ از طرف دیگر، بیشترین مرگ و میر ناشی از سرطان‌های ریه، روده بزرگ، معده و کبد است.

در ایالات متحده، نرخ بروز سرطان‌های مرتبط با نوع سرطان الگوی جهانی را منعکس می‌کند، به طوری که بیشترین موارد جدید برای سرطان‌های پستان و ریه و بالاترین میزان مرگ و میر در بیماران مبتلا به سرطان‌های ریه، روده بزرگ و پانکراس است. خوشبختانه، نرخ کلی مرگ و میر مرتبط با سرطان در ایالات متحده از سال 1991 به میزان 29 درصد کاهش یافته و بیش از 2.9 میلیون زندگی را تا سال 2017 نجات داده است. این نتیجه قابل توجه به دلیل پیشگیری و آموزش، تشخیص زودهنگام و بهبود چشمگیر در درمان سرطان است. اگرچه آگاهی در میان جمعیت افزایش یافته است، عوامل رفتاری مانند مصرف الکل، رژیم غذایی ناسالم، و/یا عدم فعالیت بدنی یا مصرف تنباکو همچنان مهم‌ترین عوامل خطر مرتبط با سرطان هستند. شایان ذکر است که مصرف تنباکو باعث اکثر انواع مختلف سرطان می‌شود و تقریباً 22 درصد از کل مرگ و میرهای ناشی از سرطان در جهان را به خود اختصاص داده است. جالب است که در ایالات متحده، توزیع عوامل خطر مرتبط با سرطان به جنسیت بستگی دارد. در مردان، بیشترین مرگ و میرهای ناشی از سرطان مربوط به مصرف تنباکو است، در حالی که در زنان بیشتر مربوط به چاقی و پس از آن مصرف الکل و فعالیت بدنی ضعیف است. علاوه بر این عوامل خطر سبک زندگی و رژیم غذایی، عوامل عفونی مانند ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) می‌توانند منجر به سرطان‌های مرتبط با HPV در هر دو جنس شوند.

سرطان‌های مرتبط با HPV و آمار فعلی

علیرغم تنوع عوامل خطر مرتبط با سرطان، عفونت با باکتری‌ها و ویروس‌ها به عنوان عوامل خطر برای سرطان شناخته می‌شوند. در سطح جهان، برجسته‌ترین عوامل عفونی که باعث سرطان می‌شوند عبارتند از هلیکوباکتر پیلوری (36.3٪) و HPV (31.1٪)، به دنبال آن هپاتیت B (16.3٪) و C (7.1٪). علیرغم تعداد کمتری از سرطان‌های مرتبط با عفونت با عوامل دیگر، از جمله ویروس اپشتین-بار (EBV)، ویروس هرپس انسانی نوع 8 (HHV-8؛ همچنین به عنوان ویروس هرپس مرتبط با سارکوم کاپوزی شناخته می‌شود)، و ویروس لنفوتروپیک سلول T انسانی نوع 1 (HTLV-1) و همچنین سه انگل: اوپیس تورکیس ویورینی، کلونورکیس سینسیس، و شیستوزوما هماتوبیوم، تقریباً 10 درصد از کل سرطان‌های ناشی از عفونت را تشکیل می‌دهند.

HPVها به خانواده پاپیلوماویریده تعلق دارند. ویروس‌ها بدون پوشش هستند و حاوی یک ژنوم DNA دو رشته‌ای هستند. ماده ژنتیکی توسط یک کپسید ایکوزاهدرال متشکل از پروتئین‌های ساختاری اصلی و جزئی، به ترتیب L1 و L2، محصور شده است. این ویروس‌ها به شدت بافت‌خاص هستند و هم اپیتلیوم جلدی و هم مخاطی را آلوده می‌کنند. بر اساس توالی ژنومی L1، ژنی که پروتئین اصلی کپسید را کد می‌کند، بیش از 200 نوع HPV شناسایی و مشخص شده‌اند، با حداقل 14 نوع پرخطر که می‌توانند باعث سرطان شوند. دو نوع HPV (16 و 18) باعث بیشتر سرطان‌های مرتبط با HPV و حدود 70 درصد از سرطان‌های دهانه رحم و ضایعات پیش‌سرطانی دهانه رحم می‌شوند. شایان ذکر است که HPV عمدتاً از طریق فعالیت جنسی منتقل می‌شود اما افراد نیز می‌توانند از طریق تماس پوست به پوست آلوده شوند. تقریباً 80 درصد از مردم – هم مردان و هم زنان – در طول زندگی خود به عفونت HPV مبتلا خواهند شد.

تمام افراد فعال جنسی می‌توانند به HPV کم‌خطر یا پرخطر آلوده شوند و معمولاً بلافاصله پس از شروع فعالیت جنسی به HPV مبتلا می‌شوند. با این حال، اغلب سیستم ایمنی ویروس را پاک می‌کند، اما برای برخی، عفونت باقی می‌ماند و می‌تواند منجر به تغییرات پیش‌سرطانی شود. در جزئیات بیشتر، سلول‌های آلوده به HPV پرخطر نرخ تکثیر خود را افزایش می‌دهند و با گذشت زمان، اگر توسط سیستم ایمنی کنترل نشوند، ممکن است تغییرات پیش‌سرطانی یا تومور ایجاد کنند. عواملی مانند استفاده طولانی‌مدت از قرص‌های ضد بارداری خوراکی، بارداری‌های متعدد و سیگار کشیدن، سیستم ایمنی مختل و عفونت همزمان با یک بیماری مقاربتی دیگر و همچنین نوع HPV (پرخطر) می‌توانند خطر سلول‌های پیش‌سرطانی دهانه رحم منجر به سرطان را افزایش دهند. شایان ذکر است که تقریباً تمام موارد سرطان دهانه رحم به عفونت HPV مرتبط هستند. با این حال، عفونت HPV می‌تواند به انواع دیگری از سرطان‌ها از جمله سرطان‌های آنوژنیتال (فرج، واژن، مقعد و آلت تناسلی)، سرطان‌های سر و گردن (HNCs) یا زگیل‌های تناسلی در هر دو جنس مرتبط باشد. شیوع سالانه تخمینی زگیل‌های جدید آنوژنیتال 137 در 100000 مرد و 121 در 100000 زن است و شیوع آن به ترتیب از 0.15٪ تا 0.18٪ در مردان و زنان متغیر است. به طور کلی، HPV مسئول بیش از 90 درصد از سرطان‌های مقعد و دهانه رحم، حدود 70 درصد از سرطان‌های واژن و فرج و بیش از 60 درصد از سرطان‌های آلت تناسلی است. در مقابل، سرطان‌های اوروفارنکس به طور سنتی توسط تنباکو و الکل ایجاد می‌شدند، اما مطالعات اخیر نشان می‌دهند که حدود 70 درصد از سرطان‌های اوروفارنکس ممکن است با HPV مرتبط باشند.

بسیاری از سرطان‌های اوروفارنکس ممکن است توسط ترکیبی از تنباکو، الکل و عفونت HPV ایجاد شوند. در سطح جهان، HPVهای پرخطر باعث حدود 5٪ از کل موارد سرطان می‌شوند، با تعداد تخمینی 570000 عفونت در زنان و 60000 عفونت در مردان هر ساله. تا سال 2018، تقریباً 311000 زن در سراسر جهان بر اثر سرطان دهانه رحم جان خود را از دست دادند و بیش از 85 درصد از این مرگ و میرها در کشورهای کم درآمد و با درآمد متوسط ​​رخ دادند که در آن سرطان دهانه رحم علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در زنان است. دلیل این امر این است که در این بخش‌های جهان دسترسی بسیار محدودی به آزمایش‌های غربالگری وجود دارد که به شدت شانس تشخیص زودهنگام را افزایش می‌دهد و امکان اعمال درمان به موقع را فراهم می‌کند. در ایالات متحده، HPVهای پرخطر 3 درصد از کل سرطان‌ها در زنان و 2 درصد از کل سرطان‌ها در مردان را ایجاد می‌کنند و سالانه حدود 44000 مورد جدید از سرطان‌های مرتبط با عفونت HPV یافت می‌شود و حدود 34800 مورد از این سرطان‌ها کشنده هستند. شایان ذکر است که تقریباً 50 درصد از کل سرطان‌های مرتبط با HPV در زنان، سرطان‌های دهانه رحم هستند، در حالی که در مردان سرطان اوروفارنکس بیشتر با عفونت HPV مرتبط بود. در مردان، بیشترین شیوع عفونت HPV در مردان مبتلا به HIV که با سایر مردان رابطه جنسی دارند مشاهده شد. در میان مردان دگرجنس‌گرا، بالاترین خطر عفونت در مردان آفریقایی با حداقل سه شریک جنسی زن مشاهده شد. علاوه بر این، شیوع متوسط ​​عفونت با هر نوع HPV به طور قابل توجهی در مردان HIV مثبت در مقایسه با مردان HIV منفی بالاتر بود، به ترتیب 78.2٪ در مقابل 49.4٪.

استراتژی‌های غربالگری و درمان فعلی برای سرطان‌های مرتبط با HPV

پیشگیری و غربالگری

کنترل جامع سرطان دهانه رحم شامل پیشگیری اولیه (واکسیناسیون علیه HPV)، پیشگیری ثانویه (غربالگری و درمان ضایعات پیش‌سرطانی)، پیشگیری ثالثیه (تشخیص و درمان سرطان دهانه رحم مهاجم) و مراقبت‌های تسکینی است. واکسن‌هایی که در برابر HPV 16 و 18 محافظت می‌کنند توسط سازمان بهداشت جهانی (WHO) توصیه شده‌اند و برای استفاده در بسیاری از کشورها تایید شده‌اند. همه مردان و زنان در سنین 9 تا 26 سال باید واکسن HPV را دریافت کنند. این واکسن زمانی که در سنین 11-12 سالگی داده شود بیشترین تاثیر را دارد. واکسن در دو دوز برای مردان و زنان در سنین 9 تا 14 سال داده می‌شود. از 15 سالگی تا 45 سالگی، برای ایمنی کامل سه دوز مورد نیاز است. واکسن HPV از زگیل‌های تناسلی مرتبط با HPV، بیشتر سرطان‌های دهانه رحم، مقعد، واژن و فرج جلوگیری می‌کند و خطر اکثر سرطان‌های مرتبط با HPV در گلو و آلت تناسلی را کاهش می‌دهد.

این واکسن‌ها شامل پروتئین‌های ویروسی نوترکیب هستند که حاوی ذرات ویروس خالص شده برای هر نوع ویروس هستند، بنابراین در برابر انواع مختلف HPV محافظت می‌کنند. شایان ذکر است که این واکسن‌ها فاقد DNA ویروسی هستند، بنابراین غیرفعال هستند و نمی‌توانند سلول‌ها را آلوده کنند. سه واکسن، Gardasil 4v (Merck&Co، کنیلوورث، نیوجرسی، ایالات متحده)، Gardasil 9v (Merck&Co، کنیلوورث، نیوجرسی، ایالات متحده)، و Cervarix 2v (GlaxoSmithKline Biologicals، Rixensart، بلژیک)، در حال حاضر در بسیاری از کشورها در سراسر جهان به بازار عرضه شده‌اند – یک واکسن چهار ظرفیتی، یک واکسن نه ظرفیتی و یک واکسن دو ظرفیتی، به ترتیب. هر دو واکسن Gardasil در مخمر ساکارومایسس سرویزیه نوترکیب تولید می‌شوند، در حالی که برای تولید Cervarix از سیستم بیان ویروس نوترکیب استفاده می‌شود. واکسن نه ظرفیتی حفاظت بیشتری در برابر انواع HPV 31، 33، 45، 52 و 58 ارائه می‌دهد. داده‌های حاصل از آزمایشات بالینی و نظارت اولیه پس از بازاریابی انجام شده در چندین قاره نشان می‌دهد که هر سه واکسن بی‌خطر هستند. با این حال، موارد نادر آنافیلاکسی (1.7 مورد در 1 میلیون دوز)، یک واکنش آلرژیک تهدیدکننده زندگی، گزارش شده است.

سندرم‌های مرتبط با HPV پس از واکسیناسیون با تمرکز بر ادجوانت‌ها که پاسخ ایمنی به یک آنتی‌ژن خاص را افزایش می‌دهند، مورد بررسی قرار گرفته‌اند. سندرم خودایمنی/التهابی ناشی از ادجوانت‌ها (AIAS) در 3.6 مورد در 100000 دوز واکسن گزارش شده است. علاوه بر این، هنوز بحث است که آیا موارد نادر مرگ پس از واکسن HPV می‌تواند به ادجوانت یا خود واکسن مرتبط باشد. علی‌رغم موارد نادر سندرم‌های پس از واکسیناسیون، واکسن‌های HPV به عنوان بسیار بی‌خطر گزارش شده‌اند و موثرترین گزینه پیشگیری هستند. با این حال، واکسن HPV برای زنان باردار توصیه نمی‌شود زیرا شواهد علمی کافی از مطالعات بالینی وجود ندارد. با این حال، آزمایشات بالینی قبلی شامل زنان باردار نشان داده است که افزایش سقط جنین خود به خودی در مقایسه با زنان غیر باردار وجود ندارد.

مهم‌تر از همه، واکسن HPV در برابر همه انواع HPV محافظت نمی‌کند و بنابراین زنان همچنان نیاز به غربالگری دارند، حتی پس از واکسیناسیون قبلی. برای زنان بین سنین 21 تا 29 سال توصیه می‌شود که هر 3 سال یک بار آزمایش پاپانیکولا (Pap) انجام دهند. برای زنان بین سنین 30 تا 65 سال، آزمایش HPV اضافی یا آزمایش HPV/Pap هر 5 سال توصیه می‌شود. به زنانی که بالای 65 سال هستند و به طور مکرر آزمایش شده و نتیجه منفی دارند، ممکن است توصیه شود که دیگر برای سرطان دهانه رحم غربالگری نشوند. با این حال، ادامه غربالگری توصیه می‌شود اگر آزمایش‌های اخیر غیر طبیعی بوده باشد. در حالی که آزمایش‌های پاپ ضایعات پیش‌سرطانی و سرطانی را در دهانه رحم غربالگری می‌کنند، آزمایش‌های HPV وجود HPV را در بافت بررسی می‌کنند. مهم است که در نظر بگیرید که آزمایش مثبت پس از سال‌ها آزمایش منفی لزوماً ناشی از یک عفونت جدید نیست، بلکه می‌تواند نتیجه بازفعال شدن ویروس پس از سال‌ها باشد. در حال حاضر، امکان تشخیص بین یک عفونت جدید و بازفعال شدن ویروس وجود ندارد و نمی‌توانیم خطر هر دو را برای ایجاد سرطان مقایسه کنیم. یک رویکرد متفاوت برای آزمایش سرطان دهانه رحم در حال حاضر در یک آزمایش بالینی در حال بررسی است که پیشنهاد می‌کند از خون قاعدگی خود جمع‌آوری شده برای تجزیه و تحلیل DNA HPV و RNA E6/E7 HPV استفاده شود.

در حال حاضر، غربالگری تنها می‌تواند در بافت دهانه رحم انجام شود زیرا آزمایش‌های تایید شده توسط اداره غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای انواع دیگر سرطان‌های مرتبط با HPV هنوز در دسترس نیستند. با این حال، یک مطالعه در حال انجام، اسمیرهای پاپ مقعدی و انجام آناسکوپی با وضوح بالا (HRA) را برای یافتن روش مناسب آزمایش برای سرطان مقعد بررسی می‌کند. علاوه بر این، یک مطالعه بالینی فعلی میزان DNA HPV در نمونه‌های خون بیماران که اخیراً به سرطان دهانه رحم تشخیص داده شده‌اند را اندازه‌گیری می‌کند و تلاش می‌کند تا مقدار DNA HPV را با مرحله بیماری یا درمان اعمال شده همبسته کند. این رویکرد ممکن است به کشف بازگشت احتمالی زودتر از آنچه در حال حاضر ممکن است کمک کند.

درمان و اثربخشی آن

احتمالاً دسترسی به آزمایش‌های پاپ و واکسن HPV باعث کاهش موارد سرطان دهانه رحم در دهه‌های گذشته شده است که همچنین با کاهش مرگ و میر همراه بوده است. بر اساس آمار ACS، بقای کلی پنج ساله برای سرطان دهانه رحم نسبتاً بالا است. شایان ذکر است که عفونت HPV قابل درمان نیست اما درمان‌هایی برای تغییرات پیش‌سرطانی سلولی و سرطان‌های مرتبط با HPV در دسترس هستند. در اکثر زنانی که ضایعات پیش‌سرطانی دارند، از روش برش الکتریکی حلقوی (LEEP) استفاده می‌شود. در طول LEEP، سلول‌های غیر طبیعی با استفاده از جریان الکتریکی حذف می‌شوند. علاوه بر این، درمان با لیزر، کرایوتراپی – انجماد بافت غیر طبیعی، و کونیزاسیون چاقوی سرد گزینه‌های درمانی برای ضایعات پیش‌سرطانی هستند. زگیل‌های تناسلی خارجی ناشی از عفونت HPV می‌توانند با داروی موضعی درمان شوند.

همانطور که آزمایش برای HNC بستگی به نوع و محل HNC دارد، درمان نیز برای همه HNC‌ها یکنواخت نیست، اما ممکن است شامل جراحی، رادیوتراپی، شیمی‌درمانی، درمان هدفمند یا ترکیبی از این‌ها باشد. یک نوع جدید از جراحی، جراحی رباتیک از طریق دهان، با استفاده از تصویربرداری سه‌بعدی (3D) پشتیبانی می‌شود که به حذف تومورها در مکان‌های سخت دسترسی کمک می‌کند. رادیوتراپی بدن استریوتاکتیک دوزهای بالایی از پرتو را به تومور وارد می‌کند و بیمار را در هر جلسه به همان روش قرار می‌دهد که احتمال آسیب به بافت سالم اطراف را کاهش می‌دهد. رادیوتراپی مدوله‌شده با شدت (IMRT) از تصویربرداری سه‌بعدی برای دقیقاً تابش تومور استفاده می‌کند که همچنین آسیب به بافت سالم را کاهش می‌دهد. برای سرطان اوروفارنکس، سیتوکسیماب، یک آنتی‌بادی مونوکلونال برای گیرنده عامل رشد اپیدرمی (EGFR) که تکثیر سلول تومور را متوقف می‌کند، به عنوان یک درمان هدفمند برای بیماران HNC استفاده می‌شود. با این حال، بیماران مبتلا به سرطان‌های مرتبط با HPV همان درمان‌هایی را دریافت می‌کنند که بیماران مبتلا به سرطان‌های غیر مرتبط با HPV در همان محل آناتومیکال دریافت می‌کنند. یک آنتی‌بادی ضد PD-1 تایید شده توسط FDA، پمبرولیزوماب، به عنوان یک گزینه درمانی خط اول برای همه تومورهای بیان‌کننده PD-L1 از جمله HNC مثبت و منفی HPV شد. می‌توان از آن به عنوان مونوتراپی یا در ترکیب با شیمی‌درمانی استفاده کرد.

زیست‌شناسی سرطان‌های مرتبط با HPV و مکانیسم‌های بالقوه زیرین در عفونت HPV

آزمایشات بالینی در حال انجام برای درمان سرطان‌های مرتبط با HPV

ایمونوتراپی امروزه به عنوان یک گزینه درمانی برای بیماران سرطانی مطرح است. از یک سو، ایمونوتراپی می‌تواند به عنوان یک تقویت‌کننده به شکل مهارکننده‌های نقطه بازرسی یا واکسن‌ها برای تحریک سیستم ایمنی بیمار استفاده شود. از سوی دیگر، ایمونوتراپی از سلول‌های T یا آنتی‌بادی‌های مونوکلونال مهندسی‌شده به عنوان موادی که ترکیبات سیستم ایمنی را تقلید می‌کنند، استفاده می‌کند. شایان ذکر است که FDA چهارده تعدیل‌کننده ایمنی مختلف از جمله هفت مهارکننده نقطه بازرسی را تایید کرده است که تعامل PD-1/PD-L1 را مختل می‌کنند یا CTLA-4 را مسدود می‌کنند که می‌تواند سیستم ایمنی را برای شناسایی سلول‌های سرطانی و القای مرگ سلولی حمایت کند. علاوه بر این، چهار سیتوکین، پیام‌رسان‌های مولکولی کوچک بین سلول‌ها، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان کلیه، لوسمی، لنفوم، ملانوما و سارکوم تایید شده‌اند. از سال 1997، FDA چندین آنتی‌بادی مونوکلونال را برای درمان چندین تومور جامد و سرطان‌های هماتولوژیک تایید کرده است. برای سرطان‌های مرتبط با HPV، سرطان دهانه رحم و HNC، یک آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CTLA4، ایپیلیموماب، در حال آزمایش در مطالعات بالینی فاز II به تنهایی یا در ترکیب با رادیوتراپی است.

CUE-101 یک پروتئین فیوژن جدید E7-pHLA-IL-2-Fc است و دامنه Fc آن به پروتئین مورد نظر پیوند خورده است. بنابراین، برای فعال کردن و گسترش جمعیتی از سلول‌های T خاص تومور برای از بین بردن بدخیمی‌های ناشی از HPV طراحی شده است. در حال حاضر، در یک مطالعه بالینی جدید فاز I در حال آزمایش است که بیماران را برای تأیید سمیت و تخمین دوز بهینه جذب می‌کند. اولین آنتی‌بادی مونوکلونال FDA-approved آنتی‌بادی آولوماب است که پروتئین مرگ برنامه‌ریزی شده لیگاند 1 (PD-L1) را هدف قرار می‌دهد و اخیراً برای نوع خاصی از سرطان پوست – کارسینوم سل مرکل، کلیه و مثانه تایید شده است. در حال حاضر، بیش از 200 آزمایش بالینی در حال آزمایش اثر آولوماب بر انواع مختلف سرطان است. یکی از این آزمایشات، آولوماب را با یک واکسن جدید TG4001 با آنتی‌ژن‌های HPV 16 در سرطان‌های مرتبط با HPV ترکیب می‌کند. دوروالوماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی ایمونوگلوبولین G1 کاپا (IgG1κ) است که تعامل PD-L1 با PD-1 را مسدود می‌کند و برای درمان انواع مختلفی از سرطان‌های ریه و مثانه استفاده می‌شود. دوروالوماب اکنون با یک واکسن MEDI0457 در HPV مثبت OPSCC در یک آزمایش بالینی فاز 2 در حال آزمایش است. MEDI0457 شامل پلاسمیدهای DNA کد کننده ژن‌های E6/E7 از HPV 16 و HPV 18 (VGX-3100) و پلاسمید DNA کد کننده اینترلوکین 12 انسانی (IL-12)، INO-9012، است که سیستم ایمنی را تحریک می‌کند.

یک مقاله اخیر نشان داد که MEDI0457 توسط بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پس از دریافت شیمی‌درمانی و پرتودرمانی به خوبی تحمل شد و ایده ترکیب واکسن‌های خاص تومور با پرتودرمانی را مطرح کرد. MEDI0457 همچنین توسط بیماران مبتلا به سرطان HNC مرتبط با HPV به خوبی تحمل شد و فعالیت سلول‌های T خاص آنتی‌ژن را نشان داد. با این حال، علیرغم مطالعات امیدوارکننده ایمنی، اثربخشی نهایی یک واکسن تنها پس از آزمایش‌های بالینی فاز 2 و 3 قابل ارزیابی است. علاوه بر این، دوروالوماب همچنین در ترکیب با پرتودرمانی در بیماران مبتلا به HPV-OPSCC مرتبط در حال آزمایش است.

بیشتر بخوانید:تاثیرات واکسن HPV در کاهش زگیل های تناسلی

تاثیر انکوپروتئین های ویروسی HPV E6 و E7 بر فرآیندهای سلولی. انکوپروتئین های ویروسی E6 و E7 می توانند با اختلال در توقف G1 بر رگزایی، ترمیم DNA، توقف رشد و آپوپتوز تأثیر بگذارند. E6 به E6AP متصل می شود و متعاقباً به p53 متصل می شود و باعث تخریب آن توسط ubiq- می شود. استفاده بنابراین، عملکرد p53 به عنوان یک سرکوب کننده تومور کاهش می یابد و چرخه سلولی به درستی توسط p21، یک مهارکننده کیناز وابسته به سیکلین که نقطه بازرسی G1/S را تضمین می کند، کنترل نمی شود. E7 منجر به تخریب pRb، پروتئین رتینوبلاستوما می شود که به عنوان یک سرکوب کننده تومور عمل می کند. به دلیل مهار RB توسط E7، سلول ها می توانند بدون توقف G1 وارد فاز S شوند.

تجزیه و تحلیل مبتنی بر in silico در سرطان‌های مرتبط با HPV

یک تجزیه و تحلیل جامع از 228 سرطان اولیه دهانه رحم نشان داد که SHKBP1، ERBB3، CASP8، HLA-A، و TGFBR2 به عنوان ژن‌های جدید جهش یافته به طور قابل توجهی در سرطان دهانه رحم و تایید جهش در PIK3CA، EP300، FBXW7، HLA-B، PTEN، NFE2L2، ARID1A، KRAS، و MAPK1 در این بیماران. در مقابل، سرطان‌های HPV منفی، عمدتاً شامل HNC و تعداد کمی از سرطان‌های دهانه رحم شبیه آندومتر، افزایش نرخ جهش در ARID1A، KRAS و PTEN را نشان دادند. علاوه بر این، تقویت در PD-L1 و PD-L2 و RNA طولانی غیر کدکننده BCAR4 که قبلاً به پاسخ به داروی شیمی‌درمانی لاپاتینیب، یک مهارکننده EGFR/HER2، مرتبط شده بود، نیز مشاهده شد. شایان ذکر است که بیش از 70٪ از سرطان‌های دهانه رحم تغییرات ژنومی را در یکی از مسیرهای PI3K-MAPK و TGF-β نشان دادند که نشان می‌دهد ترکیبات این مسیرها ممکن است اهدافی برای درمان ضد سرطان باشند. علاوه بر این، یک تجزیه و تحلیل متقابل سرطان در این مطالعه شباهت بین سرطان‌های سلول سنگفرشی HPV مثبت (دهانه رحم و سرطان سلول سنگفرشی سر و گردن مرتبط با HPV) را مستقل از محل آناتومیک نشان داد. جالب توجه است که تومورهای مرتبط با HPV 18 نسبت به سرطان‌های مرتبط با HPV 16 نسبت بالاتری از نسخه‌های E6 بدون برش به برش خورده را نشان دادند که نشان دهنده تنوع بین انواع مختلف HPV است. این نشان می‌دهد که جنبه‌های عملکردی مختلفی از E6 و E7 در تومورهای آلوده به انواع مختلف HPV وجود دارد. به طور کلی، این مطالعه یک تجزیه و تحلیل جامع از ژن‌های تغییر یافته در سرطان‌های دهانه رحم را ارائه می‌دهد که شامل وابستگی به زیرنوع‌های HPV است که اهمیت درمان هدفمند برای انواع خاصی از سرطان مرتبط با زیرنوع‌های خاص HPV را برجسته می‌کند.

تجزیه و تحلیل خود ما شامل HNC مثبت و منفی HPV نشان داد که TP53 ژن بیشترین فراوانی جهش یافته (بیش از 80٪ نمونه‌ها) در HNC منفی HPV است. در مقابل، نمونه‌های HNC مثبت HPV بیشتر دارای جهش در TTN بودند که پروتئین تیتین را رمزگذاری می‌کند که مسئول کشسانی منفعل عضلات است. دومین ژن با جهش بالا PIK3CA بود که با یافته‌های بورک همبستگی داشت. علاوه بر این، ما همان تجزیه و تحلیل را با نمونه‌های سرطان دهانه رحم انجام دادیم و دریافتیم که TTN و PIK3CA نیز در این نمونه‌ها دارای جهش بالا هستند.

به عنوان فرآیندهای ترمیم DNA در سلول‌های تومور تحت تأثیر قرار می‌گیرند، ما یک تجزیه و تحلیل بیان RNA m شامل ژن‌های ترمیم DNA در HPV مثبت (n = 38) و HPV منفی (n = 75) HNC انجام دادیم. داده‌های ما تفاوت‌های بیان RNA m قابل توجهی در NHEJ1، BRCA2، PRKDC، RAD51، H2AFX، XRCC6، XRCC4، DCLRE1C، UIMC1 و RNF8 نشان می‌دهد. جالب توجه است که بیشتر ژن‌ها، به جز PRKDC و RNF168، بیان بالاتری در HNC مثبت HPV داشتند. با این حال، 50 درصد از کل نمونه‌های HNC مثبت HPV در ژن RNF168 تغییر یافته بودند که با یک مطالعه از Sitz و همکاران همپوشانی داشت. تجزیه و تحلیل ما علاوه بر این نرخ‌های بالای تغییرات در ژن BRCA1 در نمونه‌های HNC مثبت HPV را کشف کرد. همانطور که BRCA1 و RNF168 هر دو ترمیم همولوگ را تقویت می‌کنند، نرخ بالای تغییرات هر دو نشان می‌دهد که یک تسهیل شده توسط HPV در سرطان‌های HNC مثبت HPV وجود دارد. در مقابل، نمونه‌های HNC منفی HPV تغییراتی در ژن‌های LIG4 و XRCC6 نشان دادند که در ترمیم شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA (DSB) از طریق NHEJ نقش دارند، که نشان می‌دهد ترمیم DSB در سرطان‌های HNC مثبت HPV توسط NHEJ تحت تأثیر قرار می‌گیرد. با این حال، مقایسه هم‌بیانی ژن‌های ترمیم DSB در HNC مثبت و منفی HPV نشان نداد که هم‌بیانی بین این ژن‌ها نمی‌تواند علیرغم فرآیندهای ترمیم DNA تحت تأثیر قرار گرفته به طور قابل توجهی توسط ویروس تحت تأثیر قرار گیرد.

نقش ترمیم DNA در درمان سرطان‌های ناشی از HPV

عوامل آسیب‌رسان به DNA که منجر به تولید ضایعات مختلف، به عنوان مثال، DSBs DNA، می‌شوند، پاسخ به آسیب DNA و ترمیم DNA را القا می‌کنند. DSBs نمایانگر شدیدترین نوع ضایعات DNA هستند که توسط NHEJ یا HRR ترمیم می‌شوند و ثبات ژنومی را حفظ می‌کنند. NHEJ یک مسیر ترمیم DNA سریع اما پرخطاست که پروتئین کیناز وابسته به DNA (DNAPKcs) به عنوان یک پروتئین کیناز کلیدی برای جذب عوامل پایین‌دست ضروری برای پیوستن و لیگاند کردن انتهای شکسته DNA مهم است. ترمیم صحیح DNA بقا سلولی را تضمین می‌کند و در نهایت سلامت فرد را حفظ می‌کند. با این حال، بیماری‌های مختلف، به ویژه سرطان، می‌توانند منجر به عدم تعادل در پاسخ به آسیب DNA و ترمیم شوند، اما همچنین عفونت‌های HPV منجر به اختلال در فرآیندهای ترمیم DNA می‌شوند. DNAPKcs در کارسینومای اوروفارنکس مثبت HPV کاهش یافته است اگر با کارسینومای منفی HPV مقایسه شود که ما نیز در تجزیه و تحلیل in silico خود مشاهده کردیم. علاوه بر این، کاهش بیان DNAPKcs به طور معکوس با افزایش بیان آنکوپروتئین‌های ویروسی E6 و E7 همبستگی داشت و با حساسیت رادیویی بالاتر مرتبط بود. علاوه بر این، خطوط سلولی سرطان دهانه رحم و HNSCC مثبت HPV، اما نه HNSCC منفی HPV، با مقدار بیشتری از γH2AX ناشی از IR پایدار، یک نشانگر برای DSBs DNA نشان‌دهنده حذف ناقص DSBs DNA وابسته به HPV مرتبط بودند.

در راستای این مشاهده، پیشنهاد شده است که فقدان DNAPK و BRCA2 در HNSCC مثبت HPV منجر به کاهش ظرفیت ترمیم DNA توسط NHEJ و/یا HRR می‌شود، علی‌رغم فعالیت پایدار 53BP1 و BRCA1، که مستقل از وضعیت HPV هستند. علاوه بر این، پیشنهاد شده است که HPV باعث کاهش کارایی HRR با جلوگیری از مکان‌یابی RAD51 به DSBs DNA می‌شود. یک گزارش جدید نشان داد که سلول‌های E6 ترانسفکت شده با U2OS نشان ندادند که هم‌مکانی کمپلکس D2 تکمیل فنکونی آنمی (FancD2)، یک پروتئین دخیل در ترمیم پیوندهای بین رشته‌ای، با DSBs DNA، که در نهایت جذب پروتئین ترمیم پایین‌دست RAD51 به DSBs DNA را مختل کرد. علاوه بر این، بیان E6 باعث تأخیر در دوبیکویتین‌دار کردن FancD2 شد، فرآیندی مهم برای ترمیم کارآمد پیوندهای بین رشته‌ای، که منجر به افزایش نگهداری کروماتین آن شد. در نهایت، E6 می‌تواند فعالیت دوبیکویتین‌دار کردن USP1 را سرکوب کند و منجر به فعال شدن پایدار سیگنالینگ ATR/CHK-1/pS565 FancI شود. بنابراین، یک پیش‌بینی حساسیت به عوامل اتصال دهنده DNA در HNSCC منفی HPV بر اساس بیان ژن ترمیم اتصال بین رشته‌ای معرفی شده و تأیید کرده است که نقص در این ژن‌های ترمیم DNA با پیش‌آگهی ضعیف مرتبط است. در واقع، مهارکننده‌های ATR یا CHK1 هم تکثیر و هم بیان ژن ویروسی دیرهنگام را در سلول‌های تمایز یافته سرکوب می‌کنند و تعداد نسخه‌های پایدار ژنوم ویروسی را در سلول‌های تمایز نیافته کاهش می‌دهند. علاوه بر این، استفاده از مهارکننده ATR در هر دو خط سلولی HNSCC مثبت و منفی HPV منجر به حساسیت افزایش یافته به درمان سیس‌پلاتین شد. جالب است که سیگنالینگ میانجیگری شده توسط ATM و ATR در سلول‌های مرتبط با HPV بدون مواجهه با هر گونه عامل آسیب‌رسان به DNA به طور مداوم فعال است، نشان می‌دهد که استفاده از مهارکننده‌های ATR و ATM می‌تواند یک رویکرد امیدوارکننده در درمان سرطان مرتبط با HPV باشد.

از آنجا که آنکوپروتئین‌های ویروسی، E6 و E7، در تومورزایی ناشی از HPV بسیار حیاتی هستند، پژوهشگران بر روی عملکرد مکانیکی آن‌ها، تا حدی در ترمیم DNA، در ترویج سرطان تمرکز می‌کنند. یک مطالعه اخیر پیشنهاد کرد که E7 به عنوان آنکوپروتئینی است که پاسخ به آسیب DNA به DSBs را با تعامل با لیگاز E3 RNF168 درگیر در ترمیم DSBs DNA مختل می‌کند. همچنین مشاهده شده است که بیان یک اگزونوکلئاز با عملکرد تصحیح‌کننده، اگزونوکلئاز تعمیر سه‌پرایم 1 (TREX1)، به طور انحصاری در کراتینوسیت‌های اولیه تبدیل شده با HPV بیان شده و HPV 16 E6 و E7 بیان می‌شود. کاهش بیان TREX1 منجر به مهار رشد سلول شد که با افزایش بیان p53 مرتبط بود.

شگفت‌انگیز است که عفونت HPV می‌تواند TGF-β را مسدود کند که منجر به فعال‌سازی بیشتر پیوند جایگزین (altEJ) به جای HRR می‌شود، که حساسیت سلولی به سیس‌پلاتین یا مهارکننده‌های PARP را افزایش می‌دهد، نشان می‌دهد که سلول‌های سرطان مثبت HPV به درمان با تداخل در ترمیم DSB DNA حساس‌تر هستند. در راستای این مشاهده، اوروفارنکس مثبت HPV به پرتودرمانی حساس‌تر از اوروفارنکس منفی HPV است که با ظرفیت کاهش یافته ترمیم DSB DNA در سرطان‌های مثبت HPV همبسته است. چندین مطالعه نشان داد که سلول‌های HNSCC مثبت HPV که با تابش یونیزه شده‌اند، میزان مرگ سلولی قابل توجهی بالاتر از HNSCC منفی HPV نشان دادند. شایان ذکر است که اثر حساس‌کننده پرتودرمانی اولاپاریب در OPSCC منفی HPV بیشتر از OPSCC مثبت HPV مشاهده شد، که نشان می‌دهد این درمان ترکیبی برای سرطان‌های نسبتاً پرتوزمینه HPV منفی به کار گرفته شود. علاوه بر این، روزکوویتین، یک مهارکننده کیناز وابسته به سیکلین که CDK2، CDK7 و CDK9 را هدف قرار می‌دهد، به عنوان یک تقویت‌کننده اولاپاریب به سمت حساسیت پرتودرمانی برای HNSCC منفی HPV پیشنهاد شده است. در مقابل، یک مطالعه با استفاده از یک پانل از OPSCC مثبت و منفی HPV نشان داد که تنها یک زیرمجموعه از OPSCC مثبت HPV به درمان با اولاپاریب در غلظت درمانی (0.1-0.5 میکرومول) حساس بودند، در حالی که سایر OPSCC مثبت HPV و منفی HPV یا به مهار PARP در دوزهای بالاتر حساس بودند یا به هیچ وجه حساس نبودند.

طیف گسترده‌ای از درمان‌های سرطان شامل تابش پرتو پروتونی است که از ذرات برای تابش تومورها استفاده می‌کند. علیرغم تعداد نسبتاً کمی از مطالعات شامل تابش پروتونی و سرطان‌های مرتبط با HPV، بیشتر گزارش‌ها مزیت پرتودرمانی پروتونی به ویژه برای سرطان‌های نسبتاً پرتوزمینه HPV منفی را ادعا می‌کنند. به عنوان مثال، کاهش رشد سلولی ناشی از تابش پروتونی در سلول‌های HNC منفی HPV به طور قابل توجهی بیشتر از پرتودرمانی مبتنی بر فوتون استاندارد بود. علاوه بر این، یک تجزیه و تحلیل جامع از بیان پروتئین در خطوط سلولی HNC مثبت و منفی HPV الگوهای بیان متفاوتی بین تابش پروتونی و فوتونی را نشان داد. به طور خلاصه، تفاوت‌هایی در بیان IL-6، GSK3، Src، AMPK، سیکلواکسیژناز (COX)-2، مسیرهای فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) در سلول‌های HNC درمان شده با تابش پروتونی یا فوتونی یافتند، که نشان‌دهنده فواید متفاوت از هر دو تعدیل پرتودرمانی در ترکیب با درمان هدفمند یا ایمونوتراپی است.

از سوی دیگر، عفونت HPV می‌تواند پروتئین‌های ترمیم DNA مختلفی را درگیر در پاسخ به آسیب DNA ناشی از UV فعال کند، از جمله انتهای نوکلئوتیدی (NER)، مسیر فنکونی آنمی (FA)، و سنتز ترانسلسیون (TLS) زیرا HPV به این مکانیسم‌های ترمیم DNA نیاز دارد تا به درستی ژنوم خود را تکثیر کند. با این حال، نشان داده شده است که HPV 31 نیاز به تجمعی از عوامل مرتبط با ATM و HR دارد، به عنوان مثال، کمپلکس MRN متشکل از پروتئین‌های RAD50-MRE11-NBS1، به سایت‌های تکثیر آن. علاوه بر این، HPV باعث ابطال آپوپتوز در مقابل عوامل القا کننده ضایعات UV می‌شود، نشان می‌دهد که HPV می‌تواند مقاومت به عوامل اتصال دهنده DNA، به عنوان مثال، سیس‌پلاتین، را القا کند. برای پیش‌بینی مقاومت احتمالی به سیس‌پلاتین در سرطان دهانه رحم، پروتئین‌های مختلفی شناسایی شده‌اند، به عنوان مثال، p53، گروه تکمیل‌کننده تعمیر تقاطع 1 (ERCC1)، یک تنظیم‌کننده آپوپتوز B-cell لنفوم 2 (Bcl-2)، p21. این رویکرد از غربالگری‌ها و درمان‌های شخصی‌سازی شده برای سرطان‌های مرتبط با HPV برای جلوگیری از مقاومت‌ها و اعمال بهترین درمان مناسب پس از تشخیص پشتیبانی می‌کند.

 

دانلود لینک مقاله

 

کلام آخر

با توجه به موضوعات مطرح شده در این مقاله و مطالب ترجمه شده، این بررسی جامع به درک بهتر جنبه‌های زیستی و بالینی سرطان‌های مرتبط با HPV کمک می‌کند و اطلاعاتی را درباره روش‌های غربالگری، درمان و آزمایش‌های بالینی در حال انجام ارائه می‌دهد. این اطلاعات می‌تواند به پیشرفت در درمان و مدیریت این نوع سرطان‌ها منجر شود و به تحقیقات آینده و توسعه راهکارهای جدید کمک کند.  برای اطلاعات بیشتر با ما در شرکت ماناتک در تماس باشید.

0 0 رای ها
امتیازدهی به مقاله
اشتراک در
اطلاع از
guest
0 نظرات
بازخورد (Feedback) های اینلاین
مشاهده همه دیدگاه ها
Fa En